病毒性脑炎2

2003/10/8 22:47:16

【概述】

　　很多种病毒可以引起脑炎，例如虫媒病毒中有十几种病毒可以引起脑炎；经呼吸道、肠道或其他途径感染的某些病毒感染也可发生脑炎。近年来，病毒性脑炎已得到广泛的重视，实验诊断水平也有所提高。现将各种病毒性脑炎的概况和共同特点介绍如下（流行性乙型脑炎和无菌性脑膜炎另述）。

　　【分型说明】

　　目前对病毒性脑炎的分类方法并不统一，包括按病因学、症状学、定位体征或病理形态学来进行分类。我们认为，从现代病毒学和免疫学的观点出发，以病因学结合发病特点来分类比较合理。现将病毒性脑炎分为三大类：

　　确定是病毒所致的脑炎有二大类：

　　1.以节足动物为媒介的病毒性脑炎

　　（1）蚊媒病毒性脑炎 ①甲组蚊（或虫）媒病毒脑炎：西方马脑炎，东方马脑炎，委内瑞拉马脑炎，辛德贝斯病毒（Sindbis virus）脑炎，西门里克森林病毒（Semliki forest virus）脑炎，基肯尼亚病毒（Chikungunya virus）脑炎。②乙组蚊媒病毒（或称黄病毒flavivirus）脑炎；圣路易脑炎，流行性乙型脑炎，墨莱溪谷脑炎（Murray valley encephalitis），以及雪鞋兔病毒（snnowshoe hare virus）脑炎。

　　（2）经蜱传播的森林脑炎。

　　2.不经节足动物传播的病毒性脑炎包括肠道病毒所致的脊髓灰质炎，埃可病毒和柯萨奇病毒脑炎，疱疹病毒脑炎（单纯疱疹及带状疱疹病毒），腮腺炎病毒脑炎，流行性感冒病毒脑炎，淋巴脉络膜丛脑膜炎及狂犬病毒脑炎等，均在有关章节中叙述。此外还有Epstein-Barr病毒所致的脑炎，巨细胞包涵体病毒脑炎及腺病毒脑炎等。近年来慢性病毒性脑炎已为人们所公认。应用电子显微镜和免疫血清学的研究，已证明麻疹病毒可致亚急性硬化性全脑炎（subacute sclerosingpanencephalitis，SSPE），乳头多瘤空泡病毒（papovavirus）可引起慢性进行性多灶性脑白质炎（progressive multifocal leukoencephalopathy，简称PML）。此类慢性感染以很长的潜伏期，进行性病程为其特点，往往有先天性免疫缺陷。此外，脑心肌炎病毒感染人后，可发生麻痹及脑脊液细胞增加，感染黑猩猩则还可发生心肌炎。40％～50％的成人AIDS患者及多数此病患儿临床表现有明显的神经系统疾病，且尸检发现70％～80％的成人患者有神经病理学改变，认为可能是HIV所致。已从患者的中枢神经系统分离到HIV，且通过细胞免疫化学和原位杂交已检测到HIV的抗原和核酸。

　　3.其他脑炎

　　（1）可能是病毒引起的脑炎：包括昏睡性脑炎（又称甲型脑炎或von economo脑炎），多发性硬化症等。

　　（2）感染后脑炎：某些病毒感染所致的急性传染病，可以在病程中续发以弥漫性脑和脊髓脱髓鞘为特点的脑炎，也称为变应性脑炎、继发性脑炎或急性脱髓鞘性脑炎，例如在麻疹、风疹、水痘感染后所发生的脑炎。但有人认为这些病毒也有直接侵犯中枢神经系统引起脑炎。

　　（3）接种后脑炎：接种狂犬病疫苗后可引起脑炎，在有关章节中叙述。

　　【发病机制】

　　1.病毒性脑炎关于病毒性脑炎的发病机理，目前尚无定论。由于近年来病毒学、免疫学和电子显微镜的应用等研究工作的进展，大多数学者认为急性病毒性脑炎是病毒直接侵犯和感染中枢神经系统所致。

　　关于病毒引起中枢神经系统感染的机理有两种论点。一种论点是，病毒首先在被感染的部位复制，导致初期的病毒血症，使中枢神经系统以外的靶器官受到感染而病毒进一步复制，发生继发性病毒血症，出现全身症状。与此同时，干扰素和特异抗体的出现，产生一定的抵抗力，疾病可能就此痊愈。如不能产生足够的抗体，或血脑异障功能不全，则病毒经血液进入中枢神经系统，进一步在神经组织内繁殖，干扰神经细胞的代谢，并由于病毒在血管内引起血管内皮细胞增殖，可导致循环障碍，神经组织的炎症、水肿和神经细胞变性坏死。另一种论点是病毒在侵入人体后，直接侵犯中枢神经系统，出现病毒的复制和脑血管内皮细胞的增殖。病毒增殖较快时，能迅速地破坏神经原；增殖较慢时，则经过较长的潜伏期才将神经原破坏。脑血管内皮细胞增殖后，血管内腔变窄，引起供血不足及缺氧，出现组织水肿或坏死，有时可伴有血管周围组织出血。

　　2.感染后脑炎在急性病毒感染之后，间隔一段较长的潜伏期，由于病毒缓慢、持续地增殖，及血管内皮细胞的改变，导致神经原的破坏和血管周围组织水肿及坏死。这种病变选择性破坏髓鞘，造成脱髓鞘病变及胶质细胞增生。有不少人认为这是神经系统的变态反应。

　　3.接种后脑炎已被公认这是自身免疫性疾病。例如接种狂犬病疫苗后发生的脑炎，是由于疫苗中异种动物（羊或兔）脑组织抗原引起的变态反应。其病灶的分布和融合的倾向，及血管周围淋巴细胞的浸润，与实验动物的变态反应性脑脊髓炎很相似。其他接种后脑炎的发病原理也相同，发生率都极低。近年来，为了减少或消灭疫苗中非病毒抗原（杂抗原）的成分，制作了纯化浓缩的疫苗或组织培养疫苗，因而更进一步减少了疫苗接种的不良反应。

　　【临床表现】

　　病毒性脑炎患者的临床表现与病变的部位、范围和程度有关，其症状及体征多种多样、轻重不一。弥漫性脑炎的临床表现与流行性乙型脑炎不易区分，常先有轻度的全身不适，很快出现昏迷、惊厥，可发热，病程1～2周。脑干脑炎常以面神经麻痹、呛咳、吞咽困难、肢体麻木、无力等为首发症状，还可有动眼神经麻痹、假性球麻痹的表现，脑脊液压力常在正常范围以内，眼底检查无明显变化。假肿瘤型脑炎患者常有头痛、呕吐、肢体活动差或瘫痪、失语，也可以精神症状为主要表现，可出现局灶性神经系统症状，很快出现颅内高压征。

　　不同的病毒所致的脑炎的临床表现也有所不同。除在本书各章叙述之外，补充如下。Epstein-Barr病毒是传染性单核细胞增多症的病原，约5％～7％的此病患者有神经系统并发症，包括脑炎、脑膜脑炎、脑膜炎、脑脊髓炎或横贯性脊髓炎等。巨细胞包涵体病毒感染也可导致脑炎、脑膜炎、多发性神经根炎及类似传染性单核细胞增多症（但无咽炎，很少有淋巴结或脾脏肿大，嗜异凝集反应阴性）。7型腺病毒感染时可发生脑炎、脑膜脑炎，表现为发热、嗜睡、神志模糊、运动失调、面神经麻痹、踝阵挛、腱反射消失、双侧巴彬斯基征阳性。腺病毒肺炎患儿也可合并脑炎、脑膜炎，其神经、精神症状较其他病毒性脑炎少见，而以惊厥为突出，且轻重不一，可从患儿的脑脊液中分离出腺病毒。森林脑炎患者起病多急骤，有高热，意识障碍出现较早而深，可有心肌炎，偶见出血性皮疹，当脊髓前角细胞受侵犯时，常有颈、肩胛及上肢肌肉瘫痪，其次为偏瘫及下肢瘫痪，而颅神经麻痹较少见。国内报告的甲组蚊媒病毒性脑炎患儿，起病较乙脑急，呕吐较明显，神经系统的症状和体征较轻，恢复较快。

　　亚急性硬化性全脑炎患者从患麻疹到出现本病的潜伏期为2～17年（平均5～8年）。起病多隐袭，首发症状常为智力减退，学习能力下降，人格与行为的改变。数周或数月后出现嗜睡，言语不清，共济失调，肌阵挛，全身性抽搐，昏迷，去大脑强直，总病程为半年至2～3年左右，约80％的患者于发病半年内死亡。

　　【病理说明】

　　病毒性脑炎病变的范围和性质，常与病毒的侵袭和人体对感染的反应有关。病毒性脑炎脑组织病变的基本特点是：①病变广泛：可累及大脑、脑干、小脑、脊髓和脑膜。②病变的程度：一般白质较灰质为重。③病变的特点：为大片边界不清的水肿、脱髓鞘、软化、坏死、弥漫性胶质细胞增生；有时可形成局限性"假肿瘤性肿块"，但不形成脓肿。④血管周围单核和淋巴细胞浸润，形成袖套状，血管内皮细胞增生及红细胞外渗。⑤神经细胞的病变：神经节细胞变性、尼氏体消失、细胞核深染、破碎及溶解。神经原水肿。神经原及胶质细胞内有包涵体形成。

　　根据病变的范围和程度可分为三个类型：

　　1.弥漫型大脑及脑膜充血，脑组织明显肿胀及弥漫性水肿，可有大片的软化灶，脑室变窄。显微镜下的病变；大脑皮层等处的灰质中神经细胞广泛而严重的急性变性，胞体肿胀，虎斑溶解，甚至胞核固缩或溶解消失，胶质细胞轻至中度弥漫性增生，一般无胶质结节形成。在白质内细胞结构疏松，可见大片边界不清的早期软化灶，其中有多数小胶质细胞弥漫性增生。以上灰质和白质的病变也可见于小脑和脑干，但程度均较轻。

　　2.脑干型主要病变分布于中脑、桥脑和延脑，由于脑组织水肿使脑干体积增大而质软，切面的组织结构模糊或有软化灶。而大脑半球一般为较轻的脑水肿。显微镜下见病变轻重不一，轻者在脑干的神经细胞中有不同程度的变性，血管扩张充血，血管周围偶见少量的淋巴细胞浸润。重者血管壁组织疏松，血管周有大量的单核及淋巴细胞浸润，神经细胞变性和坏死，中度的胶质细胞增生。而大脑和小脑的炎症和水肿均较轻。脑干病变较严重处的颅神经常受侵犯。

　　3.假肿瘤型在广泛脑膜脑炎的基础上，在脑内形成肿块样的局灶性病变，临床常误诊为颅内肿瘤。此局灶性病变的发展过程是：皮层的水肿较突出，其内的神经细胞变性较明显，先有细胞肿胀，以后大量神经细胞的核固缩，或胞体消失，伴有中等度的胶质细胞增生及星形细胞瘢痕形成；其白质部分有大片边界不清的水肿，进一步发生软化、坏死，伴有小胶质细胞增生，或团块泡沫的格子细胞堆积。血管周有大量的单核和淋巴细胞浸润，管壁纤维增厚，管腔变窄。如病变继续发展，炎症和软化的病变部分被吸收，代之以胶质瘢痕形成，脑白质病变逐渐广泛，神经细胞大量死亡，可出现脑萎缩。

　　不同的病毒所引起的脑炎的病变各有其特点，举例如下：①流行性乙型脑炎：主要表现为中枢神经系统的弥漫性急性炎症，以丘脑、中脑、大脑的病变最明显，小脑、延脑和桥脑次之，脊髓的病变最轻，主要是颈段可受损害。镜下可见胶质细胞增生并形成结节，包围坏死的神经细胞，不能修复的较大软化灶可钙化或形成空腔。②森林脑炎：患者中枢神经系统的病变广泛，以延脑和颈段脊髓灰质的损害较明显，桥脑、中脑、小脑、基底节及脊髓其他部分也可被侵犯，脊髓前角细胞的病变可较严重。镜下检查见胶质细胞增生后的噬神经细胞现象和软化灶的形成，均较流行性乙型脑炎为少见。③西方马脑炎：其病变常以基底节处较明显。圣路易脑炎则以黑质、视丘、桥脑、小脑、大脑皮质、延脑等处的病变较突出。④单纯疱疹病毒脑炎：脑组织可有坏死、出血等病变。其病理变化的特征性定位是以颞叶和额叶为主，也可侵犯枕叶、丘脑和基底节，而脊髓常无明显损害。⑤亚急性硬化性全脑炎：患者的中枢神经系统均有弥漫性病变，以顶枕部和颞后部较明显，逐渐向额部、经大脑半球和脑干向颈髓漫延。镜下检查可见神经节和神经胶质细胞中有核内包涵体，血管周围淋巴细胞浸润，白质中星形细胞增多和胶质细胞增生，伴髓鞘脱失，灰质中为非特异性炎变。

　　感染后或接种后脑炎则以白质的病变为主，其基本病变为脑和脊髓血管周围广泛的脱髓鞘。在此区域内一般无炎性细胞浸润，主要为髓腔变性和游离的脂性物质，点状出血等。

　　【诊断说明】

　　对病毒性脑炎的诊断主要根据流行病学资料、临床表现的特点，和病毒学及免疫血清学的检查结果。

　　1.流行病学资料肠道病毒感染所致的脑炎和脊髓灰质炎主要在温带地区发生于夏秋季，在热带及亚热带地区则终年可发生，不显性感染远比显性感染者多见。蚊媒病毒性脑炎也有上述类似情况。森林脑炎主要发生于春夏季，5月开始有病例出现，6月病例数最多，7月后下降，患者多在森林地区工作，发病前有蜱咬史。淋巴细胞性脉络丛脑膜炎是由仓鼠传播，多发生于秋冬季。

　　2.临床表现病毒性脑炎的种类很多，随着病毒学研究的进展，又陆续发现一些新的病毒或某种病毒新的血清型。虽然临床医生结合病原学的诊断，希望能提高对不同的病毒性脑炎的临床特点的认识（参阅本章临床表现节），但是对不典型的病例却难于识别，在这种情况下，往往只能诊断为病毒性脑炎，实际上很多病毒性脑炎患者的一般临床表现有颇多相似之处。故在中枢神经系统感染的鉴别诊断中，首先在临床诊断的阶段要区别病毒性、化脓性或结核性感染，然后再参考有关资料区分不同的病毒性脑炎。

　　3.实验诊断确定是否为病毒性脑炎及病毒的种类，需要有病毒学和免疫血清学的检查结果来证实。

　　病毒性脑炎患者脑脊液中的白细胞计数多为1500×106/L以下，多在（50～500）×106/L之间，以埃可、柯萨奇及淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染时较多。脑脊液中白细胞分类计数常以单核细胞为主，但在流行性乙型脑炎、脊髓灰质炎、单纯疱疹病毒脑炎、埃可病毒脑炎和柯萨奇病毒脑炎的早期可以中性多核白细胞为主，以后则以单核细胞为主。淋巴细胞性脉络丛脑膜炎患儿的脑脊液中90％以上的白细胞为单核细胞，脑脊液中蛋白定量正常或稍高，一般不超过1.5g/L，糖定量正常或略高。但在单纯疱疹病毒、水痘病毒、带状疱疹病毒、某些柯萨奇病毒和腮腺炎病毒脑炎患儿的脑脊液中糖定量可略低。有些病毒性脑炎患儿的脑脊液常规检查结果完全正常。脑脊液的变化与病情的轻重并无平行关系。

　　病毒性脑炎中，可从脑脊分离出病毒的有埃可病毒、柯萨奇病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、腺病毒等。单纯疱疹脑炎患者从脑脊液分离病毒的阳性率不高，可见到核内包涵体，但无特异性，可从其脑脊液中测到单纯疱疹病毒的DNA作为早期诊断。水痘脑炎患儿的血液和疱疹液中可分离出水痘病毒，但因组织培养和传代的困难而不易成功。带状疱疹脑炎患儿从神经细胞或脑脊液中分离出病毒的报告不多。巨细胞包涵体病毒脑炎患者的脑脊液、唾液和尿中可查到包涵体细胞，从尿或腮腺中可培养出本病毒。还可用对流免疫电泳的方法检查病毒性脑炎患者脑脊液中的病毒抗原。

　　在免疫血清学方面，恢复期患儿血清中的特异抗体的效价较急性期升高≥4倍有诊断价值，Epstein-Barr病毒脑炎患儿的脑脊液中，有本病毒的抗体和嗜异凝集抗体。从单纯疱疹病毒脑炎患儿的脑液脊中，可测到抗本病毒的IgM抗体。还可用抗体捕获ELISA自流行性乙型脑炎、流行性腮腺炎脑炎、单纯疱疹病毒1型脑炎和风疹脑炎的患儿的脑脊液中检出特异的IgM抗体，还可用聚合酶链反应诊断。

　　脑电图检查结果只能作为诊断的参考。病毒性脑炎多为大脑两半球的浅层病变，表现为多灶性，弥漫性的高幅或低幅慢波病灶。单纯疱疹病毒脑炎患儿常在颞叶、额叶有局灶性病变，常一侧较重，脑电图、颈动脉造影、脑同位素扫描和电子计算机断层扫描（CT）检查的结果显示定位性病变，可协助诊断。亚急性硬化性全脑炎患者的脑电图检查结果有其特征性，表现为周期出现的双相性高幅慢波，频率为2～3次/秒，呈同步性暴发，持续时间约0.5～2秒，波幅变化在200～300微伏之间，周期间隔约4～8秒，双侧大致对称，以顶、枕部最明显。结合脑脊液的胶体金曲线呈麻痹痴呆型及丙种球蛋白升高、血清或脑脊液中出现高水平的抗麻疹病毒抗体、脑组织为全脑炎的病变并能分离出麻疹病毒，或用免疫荧光技术检测出麻疹病毒抗原，即可确定诊断。

　　【治疗说明】

　　1.对症治疗细致的护理工作非常重要。必须密切地观察患儿的病情变化，及时而适当地控制高热和惊厥，保持呼吸道通畅，维持液体、电解质平衡和营养需要，保护皮肤和粘膜的清洁，防止褥疱与继发感染。当患儿出现颅内高压征的表现时，要及时应用脱水药物以减轻和控制脑水肿，并预防脑疝的形成。

　　2.中医中药治疗常先用泻热清解、继用益气养阴、化痰开窍的方药，有一定的效果。当患儿出现恢复期神经系统症状或后遗症时，可用针刺疗法、按摩和功能锻炼等，以促进恢复。

　　3.抗病毒药物能治疗病毒性脑炎的抗病毒药物不多。阿糖腺营（Adenosine arabinoside，Ara-A）用以治疗单纯疱疹病毒脑炎，对免疫系统无抑制作用，故可用于有免疫缺陷的病人。此药进入人体后，分布在脑脊液中的浓度为血浓度的2/3。但此药必须静脉注射，且其溶解度低（不超过0.7mg/ml），故需较大量液体以溶解之。用量为10～15mg/kg/d，每日静脉滴注至少12小时，疗程约为10日，不超过14日。无环鸟苷（acyclovir）对疱疹病毒感染有高水平的抗病毒活性，但不能清除潜伏的单纯疱疹病毒，用量为250mg/m2，或5mg/kg，每8小时静脉滴注一次，其溶解度较大，疗程5～7日。还可用之治疗带状疱疹脑膜炎，用量同上，疗效均较好。近年来，发现单纯疱疹病毒出现耐药株，发生率约为10％，可与Ara-A联合治疗。近期报告用sandoglobulin（IVIG）1～2g/kg，12～24小时静脉滴注，可治疗埃可病毒Ⅱ型脑膜炎，还可每次加用500mg/kg鞘内射，疗效较明显。此制剂还含有抗巨细胞病毒、呼吸道合胞病毒、及水痘一带状疱疹病毒的抗体，用后可阻止上述病毒在体内的复制，还可刺激患儿机体产生相应的抗病毒抗体。Ara-A治疗巨细胞病毒脑炎有效，还可用丙氧鸟苷（Garci Clovir）治疗此病，7.5～10mg/kg/d，分2～3次静脉注射，也可以此药治疗单纯疱疹病毒脑炎。病毒唑治疗亚急性硬化性全脑炎，可抑制麻疹病毒的复制。还可用病毒唑治疗病毒性脑炎及脑膜炎，此药能通过血脑屏障，胎脊液中药物浓度相当于血浓度的62％～115％，常用的治疗肠道病毒所致的中枢神经系统感染，流行性乙型脑炎病毒对之很敏感。

　　应用麻疹、流行性腮腺炎、风疹疫苗，不但可以预防这些疾病，还可使其相应脑炎的发生率明显下降。

　　【预后说明】

　　病毒性脑炎的预后与病变的范围和病情的轻重有关。脑部病变较局限且未侵犯"生命中枢"，病情较轻时，其预后往往良好。如昏迷持续时间较长，或有频繁惊厥时，脑部缺氧及病理变化加重，预后多较差，容易留有神经、精神的后遗症。某些病毒所致的脑炎预后较差，如西方马脑炎患儿常有后遗症，年龄愈小愈严重。5岁以下的东方马脑炎患儿多有后遗症，表现为精神迟钝、抽搐及瘫痪。麻疹脑炎和亚急性硬化性全脑炎患者的病死率均较高，单纯疱疹病毒脑炎患儿的病死率可达30％以上，约半数的存活者中有后遗症。胎儿经胎盘感染单纯疱疹病毒后可发生小脑畸形，积水性无脑畸形。巨细胞包涵体病毒和风疹病毒的先天性感染侵犯多种脏器，当侵犯脑组积时，其预后都比后天性脑炎为差。先天性巨细胞包涵体病毒所致的中枢神经系统感染，可引起大脑性瘫痪、小脑畸形、智力迟钝、运动障碍，偶见脑积水。先天性风疹脑炎患儿可发生小脑畸形、耳聋、甚至进行性精神及运动障碍。狂犬病毒脑炎的病死率最高，几乎为100％。

　　淋巴细胞性脉络丛脑膜炎、传染性单核细胞增多症并发脑炎、埃可病毒脑炎、柯萨奇病毒脑炎、腮腺炎病毒脑炎患者的预后多较好，大多数患者能逐渐痊愈。某些埃可病毒脑炎及柯萨奇病毒脑炎患儿可出现肢体瘫痪，但很少留下后遗症，极少数腮腺炎脑炎患儿可有偏瘫，甚至出现脑疝而死亡。

　　【预防说明】

　　国内已有流行性乙型脑炎、脊髓灰质炎和狂犬病疫苗，并取得一定的预防效果。可皮下注射森林脑炎鼠脑疫苗，应在流行季节前1～11/2月开始接种，可降低发病率或减轻症状。由于埃可病毒和柯萨奇病毒的血清型很多，故制造疫苗很困难。

　　消灭蚊（虫）媒病毒的媒介蚊虫、传播森林脑炎的蜱（及其储存宿主野鼠）、以及传播淋巴细胞性脉络丛脑膜炎的仓鼠都很重要。推广以除害灭病为中心的爱国卫生运动，并保持经常化。搞好个人卫生，加强体格锻炼，增强体质及抵抗疾病的能力。

　　在开展计划生育的过程中，儿童保健事业更为重要。已知孕妇在怀孕期间患风疹、巨细胞包涵体病、单纯疱疹病毒感染、或水痘时，有可能使胎儿发生先天畸形。而巨细胞包涵体病常为不显性感染，可通过母亲的病毒血症经胎盘感染胎儿，或在生产的过程中被含此病毒的宫颈分泌物（或尿液）所感染。单纯疱疹病毒虽可经胎盘感染胎儿，但因孕妇多为带病毒状态，故绝大多数胎儿是在生产过程中经产道而感染的。为了尽量防止先天畸形的发生，希望能尽快地制成免疫反应较好的风疹疫苗、单纯疱疹疫苗及水痘疫苗。怀孕头3个月的妇女患风疹时，胎儿发生先天畸形的机会较多，可能风疹病毒抑制胎儿的开始分化前或正在分化的组织器官，故应建议中止妊娠。产前检查工作应包括作产道中单纯疱疹病毒的分离，如为阳性，建议作剖腹产。