急性缺血性脑血管病临床治疗研究近况

2004/4/8 19:49:19

急性缺血性脑血管病(acute ischemic cerebral disease, AICD)治疗的目的是预防和控制并发症以避免脑缺血损害加重，抢救受缺血损害而尚未死亡的脑细胞，以改善缺血脑组织的功能，防止损害的扩展和复发。
减少脑血管病的发病率和死亡率，要开展公众教育，认识其危害性、抢救的紧迫性和治疗的可能性。要提高医务人员抢救病人的意识，能在病员送往医院途中将初步检查、心电图和一些基本血液化验情况及时传送给医院抢救组，把送院转运过程变为送院治疗过程。

病员到达急诊室后，抢救组应在最短时间内对病人进行包括CT在内的各项必要检查，开始进一步治疗。

脑梗死病人几乎都死于并发症而不是脑梗死本身。积极预防和及时处理并发症是挽救生命、保证生活质量的重要前提。应建立脑血管病病房，提高护理水平，可显著减少并发症，降低死亡率。

AICD必然并发脑水肿，但仅不到20%的病人因脑水肿严重而需药物干预。125 ml甘露醇减轻脑水肿的作用与250 ml区别不大。朱国行等于急性脑血管病病人静脉滴注25%甘露醇前后行MRI检查，发现治疗2～9次(平均5次)的病人，脑水肿区体积缩小，T1、T2值降低；治疗8～18次(平均13次)的病人，脑水肿区反而扩大，T1、T2值增高。可能是病灶区血脑屏障破坏，甘露醇随应用次数增多渗漏至血管外，使病灶区渗透压高于正常脑区和血浆渗透压，加重局部脑水肿。Bertram等在AICD并发高颅压的病人，分别使用高张力(NaCl 7.5%)羟乙基淀粉(hydroxyethyl starch, HES)溶液与甘露醇，并比较其效果。5例13次使用HES，颅压较治疗前均降低10%以上或瞳孔光反应转为正常。4例10次应用甘露醇仅6次有效。两者的降压作用都可维持4小时以上。Schwab等对25例大脑中动脉(MCA)分布区严重缺血的病人，利用冷湿巾将中心体温降至33℃并维持2～3天，结果14例存活，11例死于脑疝。低温期间，颅内压可显著降低，且无严重副反应，最常见的并发症为肺炎(10例)。

高血压是AICD的重要危险因素。但AICD急性期高血压有利于维持缺血区有效脑灌注压，故不宜给抗高血压药。仅在连续2～3次都测得收缩压高于29.3 kPa (220 mmHg)或平均血压高于17.3 kPa (130 mmHg)才考虑使用温和的抗高血压药。

Bruno等对1 259例发病24小时内的病人进行观察，发现病人入院时血糖水平与其发病后7天和3个月时功能恢复程度呈负相关。急性期是否将血糖降至正常尚待研究。

溶栓

在脑缺血组织出现不可逆损害前，溶解血栓使动脉再通，可能减轻缺血损害。美国国立神经疾病与卒中研究所(NINDS)给予312例发病3小时内的AICD病人0.9 mg/kg体重重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)，并与312例对照组进行比较。结果显示，在发病3个月时，rt-PA组31%的病人恢复极满意(NIH卒中量表0～1分)，22%严重残疾(Rankin修订量表4～5分)，17%死亡。对照组相应为20%、27%和21%。Kwiatkowski等随访发现，病后6个月和1年时，rt-PA组达到正常或极少残疾的人数仍高出对照组30%。

一、静脉溶栓

美国FDA批准rt-PA用于治疗AICD。美国神经科学会认为应严格用于明确为起病3小时内的病人，病情严重者慎用。

同期，欧洲协作急性卒中研究(ECASS)对310例发病6小时内的AICD病人给予1.1 mg/kg体重rt-PA，并与305例对照组进行比较。结果显示，3个月内，rt-PA组22%死亡，对照组16%死亡(P=0.04)。Kaste等对ECASS研究进行分析，rt-PA组与对照组死亡率的比值比为1.5，但就生存者而言，rt-PA组(234例)与对照组(255例)恢复到极满意(Rankin量表0级)的比值比为2.2。他们认为，rt-PA治疗增加死亡危险，但存活者恢复到正常的机会也增多。

rt-PA治疗急性心肌梗死的最大威胁为脑出血。Gebel等对313例因肢体急性缺血而行动脉内溶栓治疗的病人，9例(2.9%)在溶栓治疗24小时内卒中(6例脑出血)，7例死亡。NINDS rt-PA组在36小时内有20例(6.4%)发生症状性脑出血，对照组仅2例(0.6%)。ECASS(1995)的相应数字为62例(20%)和20例(6.6%)。Grond等、Chiu等、Trouillas等及Tanne等分别对60、30、100及75例AICD病人行rt-PA静脉溶栓治疗，症状性脑出血的发生率为6.6%、7%、7%和7%。rt-PA静脉溶栓会增加脑出血的危险和脑出血死亡的机会。如果其他条件确实完全相同，治疗组的死亡率只可能高于对照组。目前，溶栓治疗还只能作为研究课题，不能常规应用。

二、病例的选择

德国科隆大学医学院为开展溶栓治疗而在当地建立的急诊转院系统，连续转送216例AICD病人，结果仅60例(28%)符合静脉溶栓条件。休斯敦大学医学院1996年期间住院的AICD病人中，符合静脉溶栓条件者占6%。另外2家社区医院则更少，仅1.1%。ECASS在14个国家的75个中心，按相同标准入选的615例AICD病人中，最后还是发现109例不该入选。因此，适合溶栓治疗的病人所占比例不大。即使符合入选条件的，尚包括血栓已发生自溶，不需溶栓也能恢复以及即使溶栓也无益的病例。

Berroushot等对101例发病6小时内的MCA区AICD病人行99mTc-ECD-SPECT和CT检查。于1天和7天后随访临床和CT。74例的初次SPECT于病侧MCA区可见局灶放射活性缺损，病理感兴趣区(region-of-interest, ROI)的放射活性小于或等于健侧半球的70%。7天后均有神经功能缺损和梗死灶。27例的初次SPECT未见局灶放射活性缺损，ROIs的放射活性高于健侧半球的70%，7天后未溶栓治疗而已恢复。8例初次SPECT可见完全放射活性缺损，灰度＞140，结果均死亡。

Read等应用能标记缺氧而尚存活组织的18F-fluoromisonidazole(18F-FMISO)行PET检查，以间接测定13例AICD病人的缺血半暗带。6例在起病后48小时内，2例在起病后6～11天，5例在起病后48小时内和6～11天两次进行18F-FMISO的PET造影。应用成像深浅调色法评估示踪剂的摄取。计算出对侧半球的平均放射活性，而后确定活性大于此平均值3个标准差的像素(pixels)，以位于梗死侧的这些像素为阳性。48小时内造影的11例，7例在相当于最终梗死灶的周边区可见活性增高。起病6～11天的7例均未见活性增高。先后检查2次的5例均于首次显示活性增高区，第二次检查则不显示。

三、动脉溶栓

Wechsler等报道Pittsburgh大学医学中心1990年7月至1996年7月治疗的57例AICD病人，出院后8例失访，49例追踪随访，结果为19例(39%)死亡，其中18例死于2个月内，1例死于病后2年。存活的30例随访1～7年(平均34个月)，其中22例(45%)正常或极轻残疾(Barthel指数90～100)，4例(8%)中度残疾(Barthel指数＜90,＞50)，4例(8%)重残(Barthel指数＜50)。17例(35%)于溶栓后几天内发生脑出血，其中8例(47%)在随访时康复。

抗血小板药和抗凝治疗

一、阿司匹林

中国急性脑血管病试验给21 106例发病48小时内的AICD病人口服阿司匹林160 mg/d，4周。结果显示，治疗组(10 554例)死亡343例(3.3%)，复发167例(1.6%)；对照组死亡398例(3.9%)，复发215例(2.1%)。但治疗组出血性脑血管病115例(1.1%)略高于对照组的93例(0.9%)，差异无显著意义(P＞0.05)。Wilterdink等将入选低分子量肝素治疗急性脑卒中试验研究的AICD病人，分为发病前1周内服用过阿司匹林(511例)和未服用阿司匹林(770例)两组比较，入院时NIH卒中量表评分，两组的平均分为8.2和9.3(P=0.002)。发病前1周内用过阿司匹林组，发病时症状轻。

Diener复习文献后认为，每日30 mg阿司匹林与更大剂量比较，同样可降低AICD危险性且副反应小。

二、肝素

低分子量肝素(Org 10172)治疗急性脑血管病试验组对1 281例发病24小时内的AICD病人进行随机、双盲、对照研究。结果显示，7天时，治疗组(635例)中376例(59.2%)恢复满意，Barthel指数(BI)＞12(满分20分)，Glassgow量表(GOS)为Ⅰ或Ⅱ；对照组(633例)为344例(54.3%)，P=0.072,比值比1.23。恢复非常满意(BI 19或20，GOS I)的，治疗组215例(33.9%)，对照组176例(27.8%)，P=0.014，比值比1.36。但在3个月时，恢复满意的，治疗组482例(75.2%)，对照组467例(73.7%)，P=0.642,比值比1.07。恢复非常满意的，治疗组317例(49.5%)，对照组298例(47.0%)，P=0.380，比值比1.11。结果提示，低分子量肝素在早期似乎有效，但3个月时与安慰剂无明显差别。

神经保护剂动物实验不断发现一些药物可阻断缺血性瀑布病理过程中的某个环节，减轻脑损害，即所谓“神经保护剂”。由于实验动物与人的差异太大，动物模型绝对不同于临床脑血管病，药物只能提供一些希望，药物的有效性、适应证、时间窗、给药途径、合适剂量及疗程等都尚待确定。

一、lubeluzole

为苯噻唑衍生物，可对抗和逆转一氧化氮所致培养大鼠海马神经元的程序性细胞死亡(PCD)。Hantson等综合分析两组1 375例发病6小时内AICD双盲对照的lubeluzole三期临床试验，结果显示，治疗组轻-中度病人12周内死亡危险率比对照低51%(P=0.006)，但重病人效果不明显(P=0.991)。

二、clomethiazole

为GABA激动剂，对动物脑缺血模型有脑保护作用。Wahlgren等对1 360例发病12小时内的急性半球AICD病人进行双盲对照试验。3个月时，治疗组Barthel指数≥60的达56.1%，对照组54.8%。分组分析发现，完全性前循环综合征(total anterior circulation syndrome, TACS)(545例，占总数40%)病人，治疗组3个月时的Barthel指数≥60的占40.8%，对照组为29.8%，治疗组比对照组高30%。

三、胞二磷胆碱(citicoline, cit)

能稳定细胞膜，减少自由基的产生，而减轻脑缺血损害。Clark等对394例发病24小时内的大脑中动脉分布区AICD病人进行多中心、随机、双盲、对照研究。cit组267例，对照组127例。治疗组日服cit 500 mg，6周，治疗结束后随访6周。12周时死亡率cit组18%，对照组17%；Barthel指数≥95的病人cit组41%，对照组40%。亚组分析发现，基线NIH卒中量表≥8的病人恢复极满意(Barthel 指数≥95)者cit组33%，对照组21%(P=0.05)。基线NIH卒中量表＜8的病人，cit组71%，对照组79%。

四、镁盐

可能通过阻断NMDA受体起到脑保护作用，对全脑缺血和局灶脑缺血实验模型有效。一组随机、双盲、对照的预试验结果发现，镁盐组的死亡/残疾(30%)低于对照组(40%)。Bradford等正在开展一项多中心、随机及对照研究，拟收集2 700例发病12小时内肢体瘫痪的AICD病人，其中810～1 160例于6小时内发病。治疗组于15分钟内静脉滴注硫酸镁16 mmol，继以24小时给65 mmol。3个月时测Barthel指数，比较两组死亡/残疾的综合结果。

五、GV 150526

为甘氨酸受体拮抗剂，在动物缺血模型实验中能减轻脑损害。正在北美130个医学中心开展的随机、双盲、对照研究，拟入选1 600例发病6小时内的中度AICD病人，不包括轻度或严重病人。比较两组出院时、1个月和3个月时的Barthel指数。

六、cerestat(aptiganel HCl, CNS 1102)

为非竞争性NMDA受体拮抗剂，中等剂量时可引起血压轻度升高。目前正计划将发病6小时内、NIH计分≥6的900例AICD病人随机分为4组，进行双盲、对照研究。第1组于5分钟内静脉滴注cerestat 3 mg，继以12小时给6 mg。第2组于5分钟内静脉滴注cerestat 5 mg，继以12小时给6 mg。第3组于5分钟内静脉滴注cerestat 5 mg，继以12小时给9 mg。第4组为对照组。在3个月时测Rankin修订量表。

下调脑区的激活

Kaufmann等在20例一侧MCA主干阻断的AICD病人发病后90～360分钟内行CT和133Xe-SPECT检查两半球脑血流量(CBF)≤6、≤10、10～20、20～30和＞30 ml*100g-1*min-1的脑区，发现CBF≤10 ml*100g-1*min-1的脑区分别占病侧和未受损侧半球面积的48±18%和16±7%(P＜0.000 001)。病侧半球严重缺血区(≤6 ml*100g-1*min-1)相当于最终梗死区。病侧半球CBF≤10 ml*100g-1*min-1的脑区仍大于最终梗死区。因而，健侧半球和受损半球都存在低灌注的正常脑组织。

我们在10例首发AICD伴失语病人发病后3个月至9年3个月(平均4年7个月)的133Xe-rCBF检查中发现，病侧(左侧)半球和正常(右侧)半球灰质平均CBF分别为46.78和54.13 ml*100g-1*min-1，均显著低于10例年龄相匹配的正常对照组相应CBF值(67.45和67.90 ml*100g-1*min-1)。让失语组顺序默念数字时，原广泛低灌注脑区CBF增加，说明为具脑血流自动调节功能的正常脑组织，也与影像学检查相一致。说明一次半球梗死后很长时间内，两侧半球相当广泛的正常脑组织尚存在低灌注现象。我们认为，这是由于原先与梗死脑组织间存在大量密切突触联系的脑细胞不再接受梗死区发出的信息，也不再有信息传出至梗死区，活动显著减少，代谢降低，脑血流也相应减少。但这些活动下调脑细胞与原梗死区脑功能是有关的。若能使这些细胞的活动再次激活，可能会有帮助。

7例脑梗死偏盲病人首次发病后1个月至6年(平均3年)内接受定向动态彩色光刺激治疗。治疗后5例视野缺损明显缩小，视功能改善。5例于治疗前行99mTc-HMPAO-SPECT rCBF检查，均发现梗死侧枕叶及中脑的CBF降低。治疗后复查rCBF，结果显示，视功能改善的4例，梗死侧枕叶和中脑降低的rCBF明显增加。症状未改善的1例无变化。这说明AICD病人缺损功能在2～3年后仍有改善的可能。症状好转的基础很可能就是下调脑细胞的重新激活。

摘自传统中医偏瘫网