糖尿病肾病的中西医研究进展(综述)

2003/5/30 21:53:55

糖尿病肾病是糖尿病的重要并发症和致死原因，也是造成慢性肾衰的常见原因。胰岛素依赖型糖尿病和非胰岛素依赖型糖尿病均可发生糖尿病肾病，而且其发病人数呈逐年增多趋势。因此，对其发病机理的研究和治疗措施的探索就显得十分重要。本文仅就糖尿病肾病的中西医研究进展综述如下。

1　中医药治疗进展

1.1　病因病机
　　本病的基本病机特点是“本虚标实”。本虚指阴虚、阳虚、气虚、血虚、肝虚、心虚、脾虚、肺虚、肾虚。《灵枢*五变》曰：“五脏皆柔弱者，善病消瘅。”标实即痰浊、水湿、瘀血。疾病不同发展阶段，病机重点不同。对本病的病机，历代较普遍地重视肾虚。消渴病日久，伤阴耗气，阴损及阳是其基本发展趋势。而禀赋不足，或劳倦太过，均可导致肾元亏虚。现代学者则普遍重视肾虚血瘀病机。邵氏［1］认为本病病机为肾精损耗，水火俱亏，气化失常，三焦壅滞，湿浊停留所致；血不利则为水，体内瘀血的存在，加重水液代谢障碍，其基本病机为肾虚血瘀。时氏［2］认为气阴两虚病机突出。本虚为气阴两虚，可向脾肾阳虚、肝肾阴虚、阴阳两虚转化，标实为瘀血、水湿、浊毒等。熊氏等［3］则在强调气阴两虚的同时，更重视瘀结。林氏［4］提出：糖尿病肾病是在糖尿病气阴两虚基础上发展而来，久病必瘀，久病必虚，久病及肾，脾肾两虚，水液输布失常，气化不利。王氏［2］认为本病还可表现为阴伤气耗，升降失司，清浊相混，湿热中阻。本虚标实互为因果，恶性循环。吕仁和教授提出应分期认识病机，明确疾病动态过程中矛盾的特殊性，认为本病早期阴虚热结为主要病机，日久则伤阴耗气，而致气阴两虚，肾气不固，气阴不足，经脉失养，由虚致瘀，成血脉不通、络脉瘀阻。病变以肾为中心，更因肝肾同源、金水相生、脾肾共主二天，也常表现为肝肾同病、肺肾同病、脾肾同病。中期主要病机：在早期气阴两虚、血脉瘀阻的基础上，肾元进一步受损，气虚及血，阴损及阳，而致气血俱虚、阴阳俱虚，血不利则为水，而痰湿血瘀互结。晚期主要病机：在中期气血阴阳已虚、血瘀痰浊水湿互阻的基础上，病情继续发展，肾体劳衰，肾用失司，气血阴阳俱衰，五脏俱病，血脉瘀阻，浊毒内留，可表现为纷繁复杂的五脏见症，预后不良。

1.2　临床治疗
1.2.1　辨证论治
　　欧阳氏［5］对早期糖尿病肾病，辨证以肝肾不足、气阴两虚为多见，治宜滋补肝肾、益气活血为主，常以熟地、山药、山萸肉、菟丝子、生黄芪、葛根、五味子、赤芍等为基本方。对临床期出现明显持续的蛋白尿，多属脾肾两虚、湿停瘀阻，治宜温肾健脾、活血利水，常以制附子、黄芪、白术、防己、车前子、丹参、益母草等为基本方。对尿毒症期患者，已属肾阳衰败、气血阴阳俱虚、浊毒壅盛，治当益气温阳、泄浊祛痰、活血通络，常用熟附片、白术、茯苓、陈皮、姜半夏、大黄、丹参、益母草等。祝氏等［6］治疗本病的早期病变，均以降糖药对方为主(黄芪、山药、苍术、元参等)随症加减。晚期病变治疗较困难，一般对浮肿明显者常用防己黄芪汤合六味地黄汤或桂附地黄汤加减以温补脾肾、利水消肿；贫血严重、面白乏力者，常用参芪四物汤加制首乌、女贞子、桑椹子、枸杞子、白术、仙鹤草等益气养血、补肾生精；对血肌酐、尿素氮增高，浊毒上逆而呕恶不能进食、口臭苔厚腻者，常用香砂六君子汤加石菖蒲、佩兰、竹茹、旋覆花等和胃降逆、芳香化浊。程氏［7］治疗糖尿病肾病把有水肿者分二型：①脾肾阳虚型，用实脾饮健脾温肾、利水消肿；②心肾阳虚型，用苓桂术甘汤加味以温肾强心、化气利水，佐以镇惊安神。无水肿者也分二型：①阴虚阳亢型，用杞菊地黄汤加味以滋阴潜阳、镇惊安神；②脾虚胃逆型，用四君子汤合二陈汤加味以益气健脾、和胃降逆。王氏［2］对水肿乍起，升降失司，清浊相混，湿热中阻者，又以东垣中满分消丸化裁。林氏等［8］分六型论治：①脾阳不振，水湿停留：多见于肾小球硬化症氮质血症期，以实脾饮加减；②肾阳亏虚，水湿泛滥：多见于糖尿病肾病综合征，以真武汤合苓桂术甘汤治之；③脾肾两虚，气血两亏：多见于肾功能代偿期，方选大补元煎；④肝肾阴虚，肝阳上亢：多见于糖肾高血压者，治宜杞菊地黄汤加味；⑤阳虚水泛，浊阴上逆：多见于肾衰尿毒症期，治宜大黄附子汤；⑥肝肾阴竭，虚风内动：相当于尿毒症后期，治宜羚羊钩藤汤加味。分期分度辨证治疗是吕仁和教授在长期临床实践中总结出来的较符合本病发生发展规律的辨证论治方案。在吕仁和教授［9］对568例糖尿病肾病诊治思路指导下，温氏［10］对45例糖尿病肾病肾衰患者分肾气阴两虚型、肾阴阳两虚型，并均挟气滞、血瘀、浊毒，分别采用基本方Ⅰ号、Ⅱ号，结果总有效率77.8%。吕仁和教授提出的分期分度认识病机，以正虚定证型，以邪实定证候的思想便于临床工作的规范化，适于推广。
1.2.2　专方加减
　　熊氏等［3］益气养阴、活血化瘀法，屠氏等［11］补肾活血法，王氏等［12］益气活血、健脾利湿法等用专方或经方加减治疗糖尿病肾病，虽取得较好疗效，但就疾病整体来说，专方之力尚显不足。
　　中医药辨治糖尿病肾病取得很大进展，动物实验研究也在一定范围内开展起来，但由于缺乏统一的诊断、分型、疗效评定标准，难以客观比较、评价各方面研究，不利于中医临床和科研水平的提高。吕仁和教授的分期分度辨证论治思想，能指导本病证候学规范化研究，值得推广。
2　西医研究进展

　　糖尿病肾病发生首先以微血管的血流动力学改变为起点，继而发生以毛细血管基底膜增厚和系膜基质扩展为特征的肾小球硬化。据病变特征分结节型、弥漫型、渗出性肾小球硬化。

2.1　发病机理
2.1.1　肾脏血流动力学改变［13］
　　血流动力学改变是微血管病变重要的始动因素。有多种因素参与了糖尿病早期高滤过的发生。如高血糖症/胰岛素减少、肾小管—球反馈迟钝、心钠素、前列腺素、生长激素、对儿茶酚胺/血管紧张素Ⅱ的反应低下、组织缺氧/局部血管调节因子异常等。
　　长期肾小球高滤过状态可引起肾损害。肾小球血流动力学因素可调节肾小球细胞的生长和活动，并能刺激肾小球系膜基质产生和促进细胞因子，包括转化生长因子-β(TGF-β)、胰岛素样生长因子(IGF-1)、内皮生长因子、血小板衍生生长因子(PDGF)的表达，这些细胞因子均可刺激细胞外基质生成。
2.1.2　肾脏增大机制
　　血糖增高，肾组织局部IGF-1转录水平升高，IGF-1聚积致肾脏肥大。TGF-β［14］增加发生在糖尿病发病的极早期，并可能与糖尿病早期肾脏肥大有关。前列腺素、蛋白质降解减少也致肾脏肥大。
2.1.3　脂质代谢紊乱
　　糖尿病多存在异常脂质血症。主要是血浆中高密度脂蛋白2(HDL2)下降。胰岛素缺乏和胰岛素抵抗时，极低密度脂蛋白合成增加，进而血糖控制差时形成低密度脂蛋白。同时，糖尿病时脂蛋白酶活性降低，极低密度脂蛋白清除减少。脂质代谢紊乱能造成一系列肾脏损害。
2.1.4　高血压的影响［15］
　　糖尿病患者约半数可合并高血压。高血压患者有Na+/Li+逆转运率的升高，当Na+/Li+逆转运率升高时，发生糖尿病肾病的危险性也增高。Na+/Li+反转移活性增高对肾血管有如下影响：①　肾血管紧张素Ⅱ反应缺陷，肾小球入球小动脉扩张，易致肾血流量和毛细血管静水压改变；②　肾近曲小管对钠重吸收增加，引起钠潴留，影响血管张力；③　细胞增殖增加如成纤维细胞、平滑肌细胞、肾小球系膜细胞增生。
2.1.5　高血糖的作用
　　(1)促进细胞因子的基因表达［16］：Ziyadeh等在体外研究中证实，高糖增强系膜细胞TGF-β mRNA的表达及活性，内源性TGF-β介导了高糖导致的细胞外基质成分增加，抑制基质降解，最终导致系膜区扩张。最近的研究表明高糖水平可促进胶原的基因表达而直接促进胶原的生物合成，使肾功能减退。
　　(2)蛋白质的过度非酶糖化［17］：葡萄糖和长期存在的结构蛋白的自发反应形成不可逆的糖化终产物。糖化终产物具有高度交叉偶联性，不易被胶原酶降解。糖基化破坏了基底膜的静电屏障和分子屏障，导致糖尿病肾病尿蛋白增多。此外糖化终产物交联分子呈网状，可捕获血浆中一些蛋白质分子，使之沉积在血管外层，引起血管基底膜增厚和管腔狭窄。通过糖化终产物单克隆抗体，用免疫组化法测定表明，糖化终产物在糖尿病鼠肾扩张的系膜区和基底膜中存在［18］。糖化终产物诱导Ⅳ型胶原、层粘连蛋白B1和TGF-β1 mRNA水平均增高，肾小球也肥大［19］。同时循环中反应性的糖基化终产物肽(称为中分子物质)也参与糖尿病肾病的致病［17］。
　　(3)多元醇通路活性增加与myo-肌醇代谢紊乱：糖尿病时细胞内山梨醇积聚增多，细胞内肌醇储备耗竭。这是醛糖还原酶活性增加作用于葡萄糖的结果。多元醇途径中的醛糖还原酶还参与了细胞的有氧损伤。
2.1.6　遗传因素
　　与硫酸肝素蛋白多糖代谢有关的酶(N-脱乙酰酶)的遗传多态性和血管紧张素Ⅰ转换酶基因插入/缺失多态现象［20］等参与了糖尿病肾病的发病过程。

2.2　治疗措施
2.2.1　控制血糖：IDDM(著名的DCCT研究)、NIDDM［21］的糖尿病肾病患者严格控制血糖有利。而一旦进入糖尿病肾病临床期，即使严格的胰岛素治疗也很难扭转病程进展。因此，应尽早控制血糖。
2.2.2　降压治疗：降压时间、标准无统一认识。强调在糖尿病初期进行降压治疗。可应用血管紧张素转换酶抑制剂、钙拮抗剂。
2.2.3　低蛋白、低磷饮食：Evanoff、Harris等报道。临床可作为综合方案之一。
2.2.4　醛糖还原酶抑制剂：Sorbinil是较公认药物。
2.2.5　蛋白非酶糖基化抑制剂：除氨基胍外，槲皮素也经动物试验证实具有减少糖基化作用。临床应用尚需临床试验结果提供依据。
2.2.6　中草药：有关大黄醇提取物的研究已做了很多工作。

3　结语

　　糖尿病肾病的研究应在建立统一的诊断、分型、疗效评定标准情况下，在分期分度认识病机的思路指导下，开展证候学研究。大量临床实践经验、血清药理学方法、分子生物学技术等的有机结合，必将使中医药特色更加突出，而提高中医药防治糖尿病肾病的临床和科研水平。